【上期提要：乙肝病毒感染着定期复查以尽早发现病情有可能发展到肝硬化的证据的重要性，并指出可自查的一些“高危因素”。】

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上次提出了一些容易发展到肝硬化的“高危因素”，让乙肝病毒感染者“对号入座”，提高警惕，有一到两项以上符合者应尽快与医师取得联系，尽早做一些相关的专项检查。多能在第一时间排除那个最让人担忧的问题，而这种排除的过程应该不是唯一的，随着时间的推移，一名乙肝病毒感染者大概会经历许多次这样的排除，或者能发现问题而在第一时间里处理掉，那我们就可以说乙肝后肝硬化的发生率将可以降低到最低点了。最近几天直接到肝病诊室或打电话来咨询“高危因素”的患者朋友特别多了起来，他们有一个共同的特点是将“高危因素”与肝硬化等同起来，其实前者只是后者有可能发生的外在与内在的“因素”，也就是说这些“因素”与肝硬化发生的概率有密切关系，这些“因素”在某一个人身上存在越多，发生肝硬化的概率越大，但不是等同关系。“对号入座”的目的是随时监测病情有可能发生的变化和发展的方向，而不是下结论“是什么”，只是提供“有可能是什么”的线索，所以对上号的朋友们大可不必惊慌，自己把自己打入“另册”。

概率学作为一门科学，其原理是利用数理统计的手段来推测某件事件在相对固定的时空条件下所发生的可能性，它所依据的某些“可推测因素”一定是客观存在的。而几乎是伴随着人类文明史就产生的“占卜”、“问卦”、“占星术”等等明显带有诡异色彩的所谓法术，却不知道其是依据的概率学原理，还是“术士”本人的灵异功能，抑或是这些“术士”的预测功能的准确是他们的运气特别的好，甚至好到可以利用这种运气来谋生——很轻松、很风光地谋生。据说在经历了那次举世震惊的美国前总统里根刺杀案之后，使得两个女人成了世界名人，一个是凶手所崇拜的电影明星——为了引起该女星的注意而行刺总统；另一个是里根夫人的好友、星相家琼·奎格蕾，后者在那次未遂刺杀案件之后，在很大程度上对总统日常出行安排或重大活动的时间选择上具有让安保部门的官员们深感头痛的决定权。也巧，在之后的总统七年在位时间里，再未发生过类似惊险的事情。在我们中国大概很少有人不知道“皇历”，那上面会明确提示某年、某月、某日人们要进行的一些社会活动的宜忌情况，例如“不宜动土”、“忌远行”、“宜嫁娶”等等，上了岁数的人或许还会相信“老皇历”，其中也不乏一些趋利避害的例子，然而其科学性显然是值得质疑的。不过民间也渐渐有一些莫名其妙的禁忌产生，或许是受“老皇历”的影响而“发扬光大”的吧。例如我的一位病人，在第一次复诊的时候我发现她没有按时服药，有停顿的现象，在问到为何会停药时，她很自然地回答，家里老人说了，初一、十五不能吃中药。这大概是最具“中国特色”的“占星术”吧。也显然是无稽之谈，就连“老皇历”上也不会固定每个月的初一、十五行事的宜忌，而一些星相家所以成功恐怕很大程度上依赖于他们随机应变的能力。

乙肝病毒体积小，结构简单，繁殖能力特别强，很容易适应生存环境。当前还没有某种药物在短时间内很顺利杀灭它们，已经确诊需要治疗的患者在治疗的过程中不能自行安排服药时间和随便停药，否则易导致病毒产生耐药性——就像打仗一样，在没有彻底解决敌人之前就住手，而给了对方喘息的机会，当对方卷土重来的时候，同样的打击力度就能被对方轻易承受或化解了，那岂不是事倍功半甚至劳而无功吗？医师根据药物的有效治疗剂量和半衰期（药物进入体内在血液中达到最高浓度的时间）来安排用药的剂量和用药的间隔时间，以维持该药物在血液中的有效治疗浓度，随便中断治疗可导致“空白期”出现，也就是单方面“停战”而姑息养奸，所以在这个问题上如此听“老人”言，肯定是要吃亏在眼前的。其实当今中国社会年轻一代是不信老皇历的，像这样的“老人”也凤毛麟角很少见了。不过也有一些患者因为没有假期或出差什么的一些原因而常常不能按时复诊，中断治疗，希望能引起大家的注意——重视不良后果，合理安排复诊时间。

临床工作中除了经常提醒患者要按时服药之外，也需要花费精力来解释联合用药的合理性和必要性，许多患者都会重复问一个同样的问题：为什么要几种药同时服用，用药多了对身体有没有伤害？在针对乙肝病毒感染的治疗中，我们采取抗病毒药和护肝药合用，抗病毒和调节免疫力药合用，两种以上抗病毒药合用等手段来制定治疗方案，就像战场上双方对垒，谁具有垂直打击、纵深突破、精确制导、远程奔袭、多兵种协同作战能力、谁将掌握战场主动权。根据乙肝病毒繁殖能力、病毒数量多少、患者免疫功能状态、肝功能受损情况、曾经用药情况等因素来安排联合用药，其目的是为了提高抗病毒效应、减少耐药性发生、缩短治疗时间、降低反弹率，当然前提是必须考虑患者肝脏承受能力，因为用药多了也会增加肝脏负荷，出现不良反应，就是说既要考虑在治疗过程中可能对肝脏带来的最小影响，也要看到不予治疗，乙肝病毒可能对肝脏带来的最大影响，总之其中体现了“消灭敌人、保存自己”的战略决策和“进攻是最好的防守”等战术原则。再则，在治疗过程中每个疗程都会复查病毒变化情况和肝功能状态，实时予以调整用药，确保整个治疗过程顺利完成。这里说一个联合用药提高疗效的典型例子。有姐弟两人同时查出乙肝大三阳、HBV—DNA含量差别不大，均无肝功能损害，同时开始治疗，因家境欠佳，且姐姐要去外地上学，于是其父母决定远行的女儿采用联合用药方案，而留在身边的儿子则仅采用单一抗病毒药物治疗。四个月后，前者病毒DNA转阴（代表病毒无复制能力、无传染性），而后者DNA含量仍较高，至八个月后复查，前者E抗原转阴（俗称小三阳），而后者仍为大三阳且DNA尚呈弱阳性，说明单一抗病毒治疗有效，但远不及联合用药效果好，其此后的治疗将会是一个漫长的过程，且还要考虑病毒是否会变异等问题。而前者只需再巩固治疗一段时间即可逐步减量直至停药。可怜天下父母心，手心手背都是心头肉，在迫不得已的情形下，做父母的也只好忍痛为之，好在后来医院得悉此情，给予免除儿子部分医疗费用的优惠，加之其女儿逐渐减少用药，使得儿子也能进入联合用药阶段，一年之后也达到临床治愈标准，也算是不幸中之大幸了。

上个月末应邀去出席了恰好在广州召开的第三届世界中西医结合大会，与前两届一样，都是由人大副委员长做名誉主席，国家卫生部长和世界卫生组织总干事做主席，而大会执行主席则由中西医结合医学领域赫赫有名的专家担任。说明政府是高度重视中西医结合事业的，感觉不一样的是第一届（中国 北京）除了一些国家和地区的卫生行政官员之外，真正的“洋专家”并不多，当年就职于美国加州大学医学院的华裔医学家许家杰教授给我留下了深刻的印象——向美国人民介绍并推广中国传统医学是需要极大的耐心和人格魅力的，而这次情况发生了很大的变化，光“洋专家”就来了八十几位，与早年中医去主动结合西医，到如今有越来越多的西医主动结合中医，不仅说明了中医有必要走出国门，有必要尽快现代化，也同时说明了西医正在逐步接受中医药在临床一些疑难疾病的防治上所具有的特殊优势。

大会中由各位活跃在各自专业领域的专家们分别介绍了本专业中西医结合发展的历程和业已取得的不菲成果，同时也充分讨论了中西医结合事业发展的方向与下一步工作的重点，当然与会代表也从两种医学的方法论不同所带来的欲使两种医学结合起来我们所面临的巨大困难的角度充分展开了讨论甚至争论，这是一项任重而道远的事业，而在这条道路上实践着、奔走着的医务工作者们当前能够享受得到的最直接的成果是，有相当多的医师们可以得心应手地同时使用中药和西药来对付某一种疾病，造福于患者——疗效得以大幅提高，对医患双方说无疑都是一种享受的过程与结果。

中西药合用既符合联合用药的原则也符合中西医结合的原则，特别是中药对抗肝纤维化及调整人体免疫系统状态的作用，更是没有什么西药可以代替，而西药中直接对抗病毒及促进肝细胞新生与修复的药则有相对明显的优势。当然，在具体使用的过程中应该准确掌握适应症，从优势互补原则出发，选择双方互相搭配的最佳方案，在这里临床经验和患者的各项检查结果是最重要的依据。

多数患者都不拒绝使用中药，但多数患者也同时都觉得中药难吃、麻烦，广东省常务副省长在这次中西医结合大会上表示，要大力促进中西医结合事业，大力促进中医药现代化进程，要把广东省建成中医药大省。我想，等到了那一天，中药一定不难吃了，也不麻烦了。

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春天又来了。

乙肝病毒携带者的“春天”也来了。

春天会有很多故事，伟人有伟人的大手笔，平民百姓也有他们的苦怒哀乐。

春天是万物复苏、蓬勃向上的季节，这个春天对于乙肝病毒携带者来说更是一个扬眉吐气的季节。

政府有关部门明文规定，从今年1月1日起，不得将乙肝病毒血清学指标（俗称“两对半”）作为入职体验的强制性标准，多年来反对对乙肝病毒携带者的歧视给予有了明确的政策法规。一元复始，万象更新，乙肝病毒携带者们从此将能获得平等的就业权，在求学、婚恋、生育等人生大事上也从此将能获得更加公平的“待遇”。

广东“乙肝歧视第一案”由原告获招聘单位赔偿2.4万元落下帷幕，而其深刻的意义乃在于被告公开承诺将避免类似的事情再次发生。从维护社会公正形象及保护弱势群体的角度来说，《就业促进法》自然是站在普罗大众一边的，而被告的这一次违法成本显然不只2.4万元那么简单。其实企业如果能明白地区分乙肝病毒携带者与乙肝患者的区别的话，或许就能坦然接受“携带者”而不至于被告上公堂了。

乙肝病毒携带者是指感染了乙肝病毒但病毒并未对肝脏造成实质性损害的状态，与肝炎现症患者有着很大的区别，也就是说“携带者”本人的智力、体力均无任何改变的状态，至于传染性的问题，因为乙肝病毒传播途径有限，日常工作、学习接触，是不大会传染的，而现今也可以通过预防注射来避免传染，所以不应该剥夺他们的就业权。

“乙肝病毒携带状态”有相当一部分人是终身的，也有一部分会发生变化——由“携带状态”转为“炎症（肝炎）状态”，其特征是病毒繁殖活跃，肝功能受损、肝纤维素增生，所以“携带者”们应当在珍惜就业权的同时也珍惜健康权——定时复查，了解病毒在体内存在的状态，在医生指导下进行针对性处理，平时的自我保健也可学点养生之道，医经有云：“肝脏，主生发，主疏泄，性喜条达……”，就是告诫我们要保持心情乐观开朗，避免郁闷压抑，特别是在春天，要像万物生长那样，积极向上，顺其自然。

【上期摘要：乙肝病毒发生变异的原因及E抗原阴性肝炎防治要点。】

近一段时间我的肝病诊室异乎寻常地热闹了起来，其中一个重要的原因就是来找我领取“贵宾金卡”的人多了，他们中间有部分人误以为真有一种什么“金卡”能像护身符一样随身带着，然后能够驱邪避秽，逢凶化吉，而大多数人已经明白了所谓“金卡”只是一种忠告：乙肝病毒感染者应当定期复查以了解病情（病毒是否繁殖、肝功能是否受损等）变化，进而给出正确的评价和合理的治疗。上次提到的做房地产的田老总就因为某俱乐部提供的体检卡而及时发现了肝纤维化的病变从而避免“又一例”英年早逝的悲剧，对他而言，那张体检卡无疑比金卡还要珍贵，普通老百姓当然不一定或者说不容易有什么俱乐部好加入，但是如果我们能在诸如工人文化宫、社区科普橱窗等等地方去宣传相关知识而让更多的人明白早期发现问题、早期解决问题的重要性的化，那么就会有更多的人获得拥有这种“金卡”的机会。

感染乙肝病毒以后由于病毒本身复制和变异等不同因素与被感染者免疫系统功能状态、生活起居状态等因素相互作用的结果大致可呈如下三种病理过程：病毒携带状态、急性肝炎状态、慢性肝炎状态。病毒携带期可观察，急性炎症期容易发现、容易治疗，并能获得很好的疗效，而慢性炎症期最容易产生最恶劣的后果（如发展到肝硬化、甚至肝癌），却最不容易引起我们的重视，因为其病变过程缓慢，没有明显症状，可能很长一段时间内各项检查指标无明显异常而导致人们放松警惕，所以不厌其烦地定期复查有如一张人为编织的安全网而不会漏掉病情发展变化的蛛丝马迹。上次提到田总就是因为复查次数多了而每次“结果”都无重大“敌情”发现，所以产生了厌烦情绪和侥幸心理，幸亏停止定期复查时间尚不太长，还算及时有了补救，话说明白了就是没有发现“敌情”不等于没有“敌情”，由病毒引起的慢性肝脏内炎症发展演变到肝硬化一般符合以下规律：炎症刺激——肝纤维增生——肝纤维化——肝硬化（又分早期、中期、晚期或轻度、中度、重度），某阶段、某种程度的病理变化现有医技手段有时尚不能很快或很容易就发现，例如慢性炎症纤维增生初期肝穿刺之外没有检查手段能够证实，而转到中度的纤维增生可通过查肝纤四项-肝功能及了解病史来判断，至于早期肝硬化或可通过超声波、CT等检查来证实，由此可得出一个结论，定时复查有利于尽可能早地发现“敌情”并轻松地处理掉问题——病情在纤维增生阶段是可逆的，而发展到中度肝硬化之后是不可逆的。

田患者的病情由于处于轻微纤维增生阶段，离肝硬化还有一定“距离”时就被发现了。所以治疗起来并不费劲，两个疗程下来肝纤四项、肝功能全面恢复正常，当我告诉他不用感谢我应庆幸我们的老祖宗在两千多年前就形成的活血化瘀治疗原则，如今用来对付肝纤维化乃至早期肝硬化时多么的得心应手时，他自然也和很多同样病情的患者一样觉得神奇得不可思议，至于病毒变异的问题则要棘手得多了。首先两个疗程不太可能解决问题，而DNA转阴后还得继续抗病毒治疗一段时间以防止复发，停药太早常常事倍功半，更或者前功尽弃。田患者就处在这种巩固治疗期，所以心情大大轻松下来的田总就多了一些和我聊天的机会，他当然不会对“抗病毒与抗肝纤维化相结合”和“中西医结合用药原则”在治疗过程中的重要性产生兴趣，最令他觉得困惑的是一些媒体甚至一些医生也会说“乙肝根本治不好”或“不用治”的现象，不然他也不会轻易地放弃定期检查了。

这的确是当前多数乙肝患者最关心的一个问题，这些说法形成了一个很大很大的误会。针对一些江湖医生声称“保证彻底转阴”的现象有正义感的媒体当然会作出反应，因为当前表面抗原转阴是很难做到的事情，而患者们则将E抗原转阴和HBV-DNA转阴与之混为一谈，这两者的阴转现在如果有合理的治疗是做得到的，治不治得好不能以表面抗原阴转为标准，所以不要强求彻底转阴，而将病毒有繁殖，肝功有损害作为应该治疗的底线，将HBV-DNA（代表病毒繁殖状态）转阴、肝功正常、E抗原转阴作为临床治愈的标准是正确的态度。医学也是在不断进步的，据最新发表的《2007美国医师协会乙肝防治规范》，美国人已首先提出将表面抗原也作为治疗的目标，所以“治不好”的标准也可能会发生变化，而当前至少要把握“不能坏”的原则。显然，要分清楚这些标准、原则，不能让江湖游医搅和进来是十分重要的。至于有些医生说“不用治”，其实是指暂时不用治疗但需要定时复查长期观察的病毒携带状态，抑或是非专业医生的推搪之词，后者当然是极不负责任的，而前者应当多一些耐心将事情说得明白一些，以免误会。总之，暂时不能转阴的不等于不用治疗，暂时不用治疗的不等于不用定期复查监测。这都有点像绕口令了，但绝对是很重要的心得哦。

定期复查监测是为了早点、更早点发现问题，从而有利于顺利解决问题，那么有没有可能不让问题发生或降低发生问题的概率及降低问题的严重性呢？这里给大家介绍在慢性肝炎发展到肝硬化的过程中存在的一些“高危”因素，如能努力控制或消除这些因素的话，前面这个问题的答案将是肯定的。

乙肝病毒出现变异。在“小三阳”（E抗原阴性）状态下，HBV-DNA阳性意味着至少属于病毒变异之一，这种情况被称为E抗原阴性肝炎，也是较易发展到肝硬化的一种类型。

肝功能反复异常。其中最常用的监测指标转氨酶若持续或间断大于正常值上限2倍和2倍以上，说明炎症活动程度应当引起重视，此种状况持续时间越长或反复出现次数越多，在“高危因素”上越应该获得加分。

病程。患病时间已持续十五到二十年以上的更有理由被要求定期并增加次数复查肝功、肝纤等项目，以期尽早发现（或排除）纤维增生的迹象。

年龄。现年大于四十五周岁者，因为年龄愈大，其肝细胞自我修复的机会愈小，而代之于纤维增生的机会愈大，同时其病程也可能超长，所以也应列入“黑名单”之中。

家族史。其家族中有肝硬化或肝癌患者的更应提高警惕，这当然不是说肝硬化、肝癌会传染，大量研究资料表面，同类“身体素质”有较高“重演”的机会。

合并其他类型肝病。例如乙肝合并甲肝，合并丙肝，合并脂肪肝，合并寄生虫引起的肝病等。因为这些类型的肝病本身也可导致肝纤维增生直至肝硬化，所以也需要受到特别的关注。

嗜酒。酒精可直接损害肝细胞，形成“酒精肝”，同时也因为其扰乱了物质代谢秩序可间接导致脂肪肝，所以嗜酒者要下决心戒掉此坏习惯，即使恰逢“人生得意须尽欢”之时，也得严格控制，不然，此生也怕难喝过“三百杯”的。

其他不良生活状态。例如长期熬夜，过食油腻、辛辣食物，心情长期压抑或脾气暴躁，长期滥用药物等等，均可间接加重肝脏负担，影响免疫功能状态，或可诱发肝纤增生，导致极端不良后果。

以上所述诸条“高危因素”，乙肝病毒感染者均可对号入座，其目的旨在增强防范肝硬化、肝癌发生的意识，对上号的不等于说一定会发展到那种状态，而只是提供一个早期干预的依据。

【上期摘要：从现有药物看乙肝临床治疗的现状、指出不明确治疗应该达到的标准或目的是当前最常见的认识误区。】

农历丁亥年又是一轮“猪年”，有好事者要挖掘猪的优秀品质来说事，于是新年伊始便有“猪宝宝”、“猪年行大运”等等吉祥词语充斥人们的耳目，善良的人们当然希望美好的祝愿都能变为现实，而事实上生活中也经常会有一些令人惊喜的事情发生。这不，股市牛气冲天，让股民们大赚特赚，前不多久，还有专家指出“3000点是泡沫破灭的临界值”，而前几天已经突破4000点大关了，专家大跌眼镜，但有一句话还是要说，“眼前的局势肯定离崩盘越来越近了”！

这天刚一上班，就接到了田先生打来的电话，他是某房地产公司的总经理，是我的患者，也是朋友，这位老总患者朋友又是一位老资格的股民，在过去股市那些“艰难”的岁月里，我常常用股神巴菲特的名言“保住本金、保住本金、保住本金”来“教训”他，而他却用金融大鳄索罗斯要善于冒险的精神来反击我，就算喝了很多“水”，也不愿轻易上岸，想必是苦尽甘来，今日要跟我报喜来了吧，我刚要抢先恭喜他，免得又要我来领教什么讨厌的索罗斯，却只听电话那头传来他少有的焦急的声音：“不好了，出事了！”我深知这位朋友的禀性，股票亏了，生意赔了都从来不当一回“事”的，更何况股票这次肯定是赚了，还能出什么事呢？那么只有一种情况可能发生——真正的“本金”出事了。

田患者大约在十多年前就查出有乙肝表面抗原阳性而E抗原阴性，也就是我们所说的“小三阳”状态，五年前在一次庆功宴后发现转氨酶中等度升高并持续三周未曾复原，自我感觉倒还过得去，经使用护肝降酶药物治疗，肝功能恢复正常，后嘱其定期复查，并要求监测病毒的DNA状况，起初尚能不折不扣遵医嘱，而天长日久，一次次抽血、复查，自然也产生出些厌烦情绪，因为每次复查结果都是病毒携带状态（“小三阳”、肝功能正常，HBV-DNA阴性），弄得他自己都会看化验单了，于是也曾有过几次十分“正式地”对我提出“病毒携带状态出问题或者说病情恶化的概率究竟有多大”之类的咨询，我的回答每次都毫无二致：概率很低，但谁碰上对谁来说都是百分之百，拿自己的身体作“本金”去博弈，一旦“套牢”则很难“解套”。他当然也知道，所谓索罗斯精神在这里肯定是不起作用的，然而，由于自我感觉良好，加之“房地产业务”、“股务”繁忙，恐怕有很长时间“忘了”做体检了。

“高尔夫俱乐部赠送一张贵宾体检套餐卡，检查结果出来后那边医生说我变异了，哦，不对，是我体内乙肝病毒变异了，我是不是百分之百了，怎么这么好彩！真是亏了老本了，有没有搞错啊！什么叫变异啊！”

见多了对检验结果有疑义的患者，他们此时的心情其实就是太“信任”眼前的结果而就像一个落水的人希望能抓住哪怕是一根稻草也好。

我熟悉那家贵宾体检机构，其技术和设备均是一流的，其检查结果的可信度也是相当高的。具体结果是：HBV-DNA阳性！乙肝表面抗原阳性、E抗原阴性，肝功能轻度损害！肝纤四项有一项轻度升高！不错，“小三阳”状态，HBV-DNA呈阳性者，临床称之为乙肝病毒变异。

什么叫变异呢？变：变化、改变之意；异：不同，有区别之意，一般人看到这个字眼很容易联想到怪异、灵异、鬼异、异形等词所包含的意境，同时也就自然生出一种恐怖的气氛，似乎就要大难临头了，田总们也就立马成了田患者们了。“变异”是生物遗传学中的一个专用名词，它是指携带遗传信息、密码的生物基因结构上的某一处或某几处发生了改变而使得正常遗传信息发生错误表达，导致新一代生物个体的生物学特征也相应发生变化。乙肝病毒的基因组（HBV-DNA）为一环状双股DNA（脱氧核糖核酸），现已知其中含有四个互相有重叠的病毒蛋白的编码区，分别成为s基因、c基因、p基因和x基因。x基因变异可能与肝细胞癌变有关，s基因变异可导致隐匿性乙肝病毒感染，表现为乙肝病毒表面抗原阴性而HBV-DNA阳性；这两种变异临床十分少见。P基因变异常见于拉米呋定治疗过程中，而使得病毒在复制的过程中产生的新一代病毒对拉米呋定形成耐药性（耐药优势株）；c基因变异由于在G1896A点发生突变形成终止密码子，故不表达HBeAg(E抗原)，产生HBeAg阴性变异株。简单地说，病毒通过复制而产生新一代病毒，由于基因突变（变异）而缺少HBeAg成分（这类患者当然也被当作“小三阳”对待）。在一般情况下——表面抗原阳性、E抗原阴性被认为病毒处在未复制状态，而病毒发生c基因变异后则有复制能力，有无复制能力是需要分别对待的，将“无”误作“有”属于误诊，将“有”误作“无”属重大误诊。

病毒（不仅限于乙肝病毒）发生变异的原因常见于病毒欲适应其生存环境、逃避免疫打击、抵抗药物效应及自身进化需要，如人们熟知的流感病毒，由于不断地变异而形成了许多不同的型、亚型即是由于众多变异株而给病毒学家首先在分类上就制造了不小的麻烦，接下来在诸如研究相应的流感疫苗时更要面对变异周期短而研发疫苗需时太长的被动局面，当然也有许多变异并无不良后果，甚至也有由于变异而去掉或减弱原有致病能力的例子：如冠状病毒已是人类的“老熟人”了，本无致病能力，通过变异突然有了强烈致病性，于是有了SARS这一令人说起就会心惊肉跳的综合症名，而后来也可能又是通过变异而去掉了致病性，所以就暂时销声匿迹了。当然这只是推测，尚无严谨的证据，而这里讲的p基因变异和c基因变异则是建立在严格科学证据之上的结论，也是乙肝病毒感染者和医生需要认真对待的事情。

P基因变异临床上常见于大三阳（表面抗原、E抗原均为阳性）正在治疗的过程中，其临床意义是治疗无进展，HBV-DNA载量不能下降或反升高，导致治疗失败，多采用换用新的抗病毒药物或多种抗病毒药物联合应用作为应对措施，这类患者除了治疗无效之外，通常不会由于变异而带来比“大三阳”状态更坏的结果。

c基因变异临床上常见于“小三阳”（表面抗原阳性、E抗原阴性）而之前是“大三阳”通过治疗后转变到“小三阳”的患者，或者病史很长的“大三阳”自然转变为“小三阳”的患者，有文献报道其发生率高达45％。需要指出的是，其E抗原阴性是一个假象，是由于病毒变异使得复制过程未能表达出E抗原部分而呈现的一种假象，而我们不能忽视病毒正在复制这一事实（通常情况下E抗原阴性则被认为病毒没有复制能力），这也是我们要求“小三阳”状态要定期复查HBV-DNA的主要理由。一旦查到了DNA呈阳性，则有可能判定病毒发生了c基因变异。此种变异的原因除了“自然变异”的过程之外，大多与此前抗病毒治疗所选择的药物和疗程不合理有关。此种变异的后果是形成HBeAg（E抗原）阴性肝炎，并有较大的可能发展到肝硬化和肝癌，前不久有媒体报道“小三阳更容易转变成肝癌”即是从E抗原阴性肝炎发展演变趋势来立论的，以这样的标题（省略了中间过程）来警示读者，抓住读者的眼球，“真是太有才了”。

据有关统计资料，E抗原阴性肝炎占所有慢性乙型肝炎的90％，所以正受到国内外肝病专家的高度重视。E抗原阴性肝炎的诊断标准是：表面抗原阳性，E抗原阴性；HBV-DNA阳性（通常应大于10⁵拷贝数）；血清转氨酶升高（持续或间断升高超过正常值上限1.5～2倍以上）。

田患者得知自己的检查结果正好符合E抗原阴性肝炎诊断标准时，十分焦急地“质问”我：“那我该怎么办呢，我还有救吗？”我回答他别太紧张，还不到“救”的程度，应该是问有“治”吗？不过可能要有“长治才能久安”的心理准备哦。当然，他应该感谢那张贵宾体检卡——那使得他有机会较早发现“异常情况”，而治疗开始越早，成功几率越大。

关于治疗方案，必须符合如下原则：药物选择应当是不易产生耐药性的（如阿得福韦、恩替卡韦等）、对变异病毒有效的一种或多种药物（如中药）联合应用，并且适当考虑使用提高身体免疫力的药物；治疗的时间及疗程：根据具体病情采用个体化疗程，但HBV-DNA转阴后仍需治疗用药则是都必须遵守的规则；抗肝纤维化增生：以中药为主的配伍用药应该能有效地阻止肝纤维增生从而预防肝硬化的发生；患者应该在生活起居、饮食调养方面作出正确的配合。

我告诉田患者，根据我最近几年来的病案统计资料，对E抗原阴性肝炎的治愈率在6个月、12个月、18个月及24个月时分别为18％、68％、73％、86％，而能在短时间内治愈的除了病毒含量低、肝功损害轻以外，几乎都是每半年进行一次较全面复查的患者，也差不多都是曾从我这里领取到“贵宾金卡”的患者——从这个意义上看出：我们有理由认为即使是平民百姓也应该有权利并且很容易就能够获得与贵宾一样的服务，从前面的统计数字分析可以推断还是有很多患者不知道定时复查、及时发现问题对于治疗效果有着多么积极的意义，我当然也希望大家都来帮我派发这张“金卡”。

大概都能轻易地想象出田患者接下来还会问“什么样的状态比较容易发展到肝硬化呢？”、“如何在生活起居上配合？”这样的问题了。如果说肝纤维增生是肝硬化的病理变化过程的话，那么形成这个病理过程的高危因素，则涉及到许多方面：诸如病程、病毒对肝的损害过程、是否饮酒，甚至患者的体重等，那恐怕要留待下次回答了。

【上期摘要：如何区分乙肝病毒携带者和乙肝患者及乙肝病毒感染者，如何配合医生观察病情变化。】

在我保存的病案记录当中，有这样一对兄弟的治疗经过：哥哥十八岁，弟弟十岁，两人一同查出“大三阳”，治疗用药除了一般护肝辅助治疗外，其抗病毒的药物给哥哥选择了代丁（阿德福韦），而给弟弟选择了贺普丁（拉米夫定），因为当时代丁尚缺乏儿童用药的Ⅲ期临床资料。治疗三个月后，弟弟显示出了良好的疗效HBV-DNA测定值有较明显下降，治疗六个月后哥哥开始有效果出现，几乎接近弟弟三个月时的状态，而此时弟弟的HBV-DNA已较治疗前下降了一百多倍了。继续观察下去，在第十二个月时哥哥就赶上了弟弟，在第十八个月时因两人HBV-DNA均转阴而逐渐停药了。但是在半年后的一次复查中，弟弟HBV-DNA又呈弱阳性——这并非唯一的例子，类似的现象在不同人身上经常能看到，相同的只是近几年来使用贺普丁的多是儿童，而成年人则多用代丁。

如果从“出生”时间上来看，贺普丁是代丁的“哥哥”，该药在我国临床上已使用十年左右的时间，而“弟弟”才快到两岁，两者同属于核苷酸类似药，其作用位点是HBV-DNA逆转录酶，也就是说能够抑制乙肝病毒的复制。贺普丁的问世改变了临床医生以前在抗乙肝病毒治疗方面束手无策的被动局面，至少有希望看到病毒复制能力下降，病毒总量减少，特别是在急性炎症和肝硬化患者的应用，有效缩短了治疗时间并可能挽救了相当一部分人的生命，很长一段时间里成了肝病医生的“王牌”。然而，它却有它先天不足的缺憾：长期应用易于产生耐药性，有资料显示应用一年的耐药性发生率达52％，五年的耐药发生率更达到90％左右。而且更有较高的导致病毒发生变异的可能，更让人头痛的是：停药后复发率（反弹率）也很高。

理想的对抗乙肝病毒的药物应该具备如下特点：能够杀死或至少能够抑制乙肝病毒的复制；安全、无或较少不良反应；低耐药性、低反弹率；能够激活患者抗病毒的免疫应答反应；最终能清除肝细胞内的CCCDNA。代丁进入临床使用显然是因为它较贺普丁有更优秀的药理作用，有更好的成本效益比，有较低的耐药性（一年和五年耐药发生率分别小于10％和40％），有较低的复发（反弹）率，有较低病毒变异率。除了儿童当前尚“不方便”使用外，其优点看起来是十分明显的，已经成了临床用药的主力军。不过它与贺普丁一样还不能算作理想的抗乙肝病毒药物，因为它们都只能抑制病毒的复制而不能直接杀死病毒，由于其作用位点处于乙肝病毒逆转录酶控制的环节，在此环节之前对病毒的复制就无能为力了，而病毒能够复制的始动因子CCCDNA（共价闭合环状DNA，是病毒复制的原始模板）存在一天，就有死灰复燃的可能性存在24小时，所以积极寻找（研制）能直接去掉CCCDNA的药物是临床医生和药物学家们的梦想和一直在努力的事情。

与贺普丁、代丁药理作用类似的药物如恩替卡韦、依曲西他平、克力夫定等还在研制开发中，相信应用到临床后会提升治疗水平。之前在临床试用的如单磷酸钠、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸纳已被证实无发展前景而被淘汰。

干扰素是另一大类对抗乙肝病毒的药物，作为一种细胞因子，他也不是直接杀灭病毒或抑制病毒，而是通过免疫调节作用，激活细胞的抗病毒能力，也曾经是对抗乙肝病毒的另一支主力军，但由于个体免疫应答反应的差异而决定了其疗效有限，同时因为可能发生的骨髓抑制、自身免疫病和脱发、流感样症状等副作用，使其临床运用受到较大的限制。

此外，尚有治疗性乙肝疫苗和生物免疫疗法。前者是直接注射乙肝疫苗，通过刺激机体免疫系统，而自行产生针对乙肝病毒的抗体，由抗体去中和病毒，该疗法临床已显示很好的应用前景，但单一使用亦有其局限性，若能和抗病毒药合用则可大大提高疗效。后者的作用机理与前者一样，也是动员身体免疫系统活跃起来，产生抗体，不同的是将患者自体血液抽出来作人工培养之后回输给患者。而这一过程的一些操作技术上的高标准使得这项治疗方法尚难以在临床上推广开来。

随着科技特别是医学科技的不断发展，人类总会最终战胜各种疑难疾病，其实整个医学史就是在不断发现、了解并最终控制或消灭疾病的过程的延续，例如天花，例如结核病，有理由相信，将来我们在回顾当今这一段“历史”的时候，可能会发现眼下我们正处在与乙肝病毒作斗争的相持阶段，也就是说已经走过了被动挨打的阶段，在这个阶段中我们已经具备了有效打击“敌人”，消耗“敌人”，保存自己的能力和条件，所以在这个阶段放弃抵抗是十分不明智的，而要让我们所有的医务工作者和乙肝病毒感染者明白这一点更显得尤为重要，因为很长一段时间以来，由于治疗的长周期、多反复所造成的低疗效和超高期望值形成了巨大的反差而使得人们误以为这个病治不好，殊不知在当前阶段控制病毒的繁殖（HBV-DNA转阴），修复肝功能损害、预防和消除肝纤维增生是完全可以做得到的。

    临床工作中经常接触到这样一些患者，他们总是不遗余力地寻找具有特效药物的医生，其实这是一个再明显不过的认识上的误区，因为假如有所谓的特效药的话，那大多数医师都会使用，问题是他们的心目中那种立竿见影、效如桴鼓的药物现阶段根本不存在，而某些江湖“医生”自我吹嘘的“祖传秘方”却是别有用心的弥天大谎。社会的某个层面对乙肝病毒感染者的歧视使得他们在就业、婚育等方面遭遇到巨大的压力和痛苦，所以希望出现奇迹，出现“短平快”的奇迹，而对现阶段已经有确切疗效的药物视而不见，以致于东奔西走苦苦寻觅最终耽误了治疗时机。从抗乙肝病毒治疗用药发展过程上来看，现阶段正在使用的阿德福韦等药品已经是很优秀的了，遗憾的只是很多患者都会经历一个较长的治疗周期或者是“治疗－停药－复发－再治疗－痊愈”这样一种考验医患耐心的过程，而更令人遗憾的是大多数医生不善于和患者沟通而使得后者不明白这种过程出现的可能性，造成许多治疗半途而废，如果患者能静下心来，明白“长治久安”的道理，以坚忍不拔的毅力去配合医生完成治疗，相信能在整体上大大提高疗效。

按照理想抗乙肝病毒药物的标准，其实中药是一个很好的“药选”。中药的抗病毒能力已是举世公认的，而其低毒副反应、低反弹率等特性也是勿庸置疑的，中西医结合用药能够有效提高抗病毒效力，减少耐药性发生率，降低反弹率，从而缩短治疗周期，大大提高疗效。这一点已在临床实践中获得了经过统计学处理的实验数据证明，并得到了中西医结合医学界的认可，不过，在中药的使用上却有较高的要求，因为中医学是一个整体医学观很强的学科，同时也特别注重患者个体差异，那么所使用的药物就会带上处方医师认识上的明显烙印，换句话说，不同的医师开出的中药配方可能有很大差别，这就是所谓的中药可重复性差，这是医学基础理论的差别造成的，可能在相当长一段时间内都难以改变的一种状态，所以中医师的辨证施治水平和处方用药的经验在很大程度上决定了中药使用的成败，而一名优秀的中西医结合医师则更有希望成为乙肝治疗领域内的佼佼者。

“为什么我服用了那么多那么久的药物而病情却一点都没有好转呢？”——这个问题也反映了当前乙肝治疗现状存在误区的一个重要方面。仔细分析这种“为什么”的原因大多无外乎以下两种，其一：所服用的药物均是一些护肝药、维生素类药，那么对病毒当然没什么影响力，其中部分人是由非专科医生给出的“有限”建议；另一部分是听信某些保健品的夸大宣传，自作主张而误将护肝类保健品当作治疗用药来使用了。其二：治疗前后对病情监测方式有误，这部分人通常只做两对半定性检查，而忽略了乙肝病毒的DNA定量和两对半定量检测，在治疗的某个阶段，如果两对半还未转阴则盲目认为无效，如果有定量监测，在性质还没发生变化而程度已有减轻（定量值下降）时常常悲观失望放弃治疗或急于求成而不断变换所用药物，以致于事倍功半或欲速则不达，就像在黑夜中行路，本来走在正确的路上，如果再坚持一下或许就会看到隧道尽头的亮光，而此时突然改变方向，错过了治疗的最好时机，实在是可惜。

那么治疗的终点是什么呢？也就是说何时停药或停药的标准是什么。主持制定2006年《慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范》的Keeffe教授认为：病毒停止复制，HBeAg和HbeAb发生血清转换，肝功能恢复正常后继续用药3～6个月后可以停药。有不少患者担心抗病毒药一旦开始服用就需终生服用，或者甫一见效就中断治疗，其实停药标准是很清楚的，不同患者不同病情治疗所需时间不同，但均适用这一标准，也有一些患者担心服用药物时间太长会否对身体造成伤害，现在已经有连续5～7年应用阿德福韦的临床资料证实其没什么副作用，甚至孕妇在有必要的情况下也可以使用，只是随着治疗时间的延续而病毒发生变异的可能性也将会提高。

什么叫病毒变异？变异的病毒是否具有更强大的杀伤力？如何对付变异的病毒？这些问题也是不少患者最为关心的事情，我们留待下次再说。